HPV阴性，竟查出宫颈癌！还是晚期
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2023-10-15
宫颈癌
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TCT异常、阴道排液，却一拖再拖！
35岁的方女士，已婚并育有一子，家庭幸福美满。2020年，因“自觉阴道分泌物增多半年”在当地医院就诊，做宫颈筛查发现：HPV阴性，TCT：提示非典型鳞状上皮不能明确意义。“既然没有HPV感染问题就不大”抱着这种心态方女士就回家了。然而，阴道排液的症状并没有改善。2022年2月方女士再到医院复查，HPV依然阴性，TCT提示：非典型腺细胞。2022年3月，方女士在当地医院接受阴道镜检查。
而接下来的病理报告，让方女士慌了。
阴道镜活检病理显示：见部分腺体增生活跃，似有异型，建议免疫组化上级医院会诊。
2022年7月，方女士到了当地上级医院进行病理会诊。会诊提示：宫颈腺体异型增生伴胃型分化，但鉴于活检组织表浅并且分化较好，难以进一步评估间质浸润。需要进一步结合临床，排除有无肿瘤性病变的可能。
2022年9月方女士到上海某三甲医院活检，病理报告显示：宫颈腺上皮中重度异型，考虑腺癌，免疫组化提示胃型分化，倾向腺癌，活检组织表浅，请结合临床其他检查。
2022年9月27日，方女士赶紧来到我院就诊，宫颈活检病理会诊提示：宫颈浸润性胃型腺癌。HPV高危型依旧阴性。
同时，妇科检查发现宫颈肿块5cm，阴道内见多量半透明黏液，盆腔触诊考虑癌累及宫旁可能，盆腔增强磁共振（MRI）提示宫颈肿块5.4cm，累及宫旁、阴道壁上段，髂血管旁淋巴结肿大，考虑癌转移，综合评估，初步诊断为宫颈胃型腺癌IIIC（r）期。
没有HPV感染，仅TCT提示异常，却发生了宫颈癌，一拖再拖直到晚期。想到这里，方女士就疑惑不已，为什么宫颈癌会找上自己呢？
01 不少宫颈胃型腺癌发现时都是晚期
从最初怀疑异常至确诊，方女士没有及时进行进一步检查确诊（如阴道镜、诊断性宫颈LEEP术），错过了早期发现宫颈胃型腺癌的机会。在临床工作中，像方女士这样，一经确诊就是晚期的病例时有发生。
一是因为胃型腺癌早期病灶隐匿，甚至有些病例宫颈外观很光滑，病灶“藏”在宫颈管内，导致取材困难，筛查和活检阳性率很低。
二是因为胃型腺癌与HPV感染无关，且细胞常常分化良好，但生物学特征为高度恶性行为，不易在宫颈癌筛查中被早期发现。
三是宫颈胃型腺癌患者中，存在生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤的可能，母亲有卵巢癌病史，所以方女士更应警惕自己发生生殖肿瘤的风险。
02 能导致宫颈癌的不止HPV
宫颈癌主要包括宫颈鳞癌和宫颈腺癌两种。“高危型HPV+持续感染”是绝大多数宫颈鳞癌发展所必需的，大部分宫颈腺癌也与HPV感染有关。
但依然有10%～15%的宫颈腺癌与HPV无关，主要为胃型腺癌[1]。病因也是多种多样。
①遗传变异、细胞突变等。目前，有研究发现，近半数的胃型腺癌伴有TP53基因突变，约1/3伴有STK11基因突变，后者可能出现PJ综合征（黑斑息肉综合征）的一些临床表现，如口唇黑斑、结直肠息肉、卵巢肿瘤以及多器官的癌症[2]。
我们曾经接诊一位32岁的PJ综合征患者，产后1年，经期延长白带增多半年，经历过肠套叠手术3次。她的宫颈外观光滑，未见异常，TCT、HPV也都是正常的，阴道镜检查未见异常。但B超提示宫颈管占位，诊刮提示异常。这位患者积极配合治疗，最后经宫腔镜切除宫颈管占位，明确了宫颈胃型腺癌的癌前病变。
②慢性炎症反应导致的肿瘤微环境改变。
③性行为。包括初次性交年龄过早和性伴侣数过多，过早性生活宫颈局部发育尚不够成熟，而性行为的频繁刺激、创伤和感染有关。
④生育因素。主要包括初次生育年龄过早和总生育次数过多，这个也与初次性生活年龄早、分娩宫颈创伤等有关[2]。
⑤激素水平。外周脂肪组织可将雄激素转化为雌激素，所以肥胖是血清性激素水平升高的标志，尤其是绝经后妇女。近年来肥胖者宫颈腺癌发病率呈上升趋势。
03 定期筛查，及时发现端倪！
胃型腺癌的发生与高危型HPV感染无关，临床表现也极不典型，可能表现为阴道黏液样/水样分泌物增多、阴道流血及腹部/盆腔疼痛。
因此我们建议：
1. ＜25岁，有性生活女性，每年行宫颈脱落细胞学检查（TCT/LCT）。
2. 25~29岁，有性生活女性，定期接受宫颈脱落细胞学检查（TCT/LCT）和HPV联合筛查或者宫颈脱落细胞学检查（TCT/LCT）。
3. ≥30岁，有性生活女性，定期接受宫颈脱落细胞学检查（TCT/LCT）和HPV联合筛查。
其中任何一项异常，都要及时就医，由医生评估是否进行下一步检查。
另外，定期筛查肿瘤标志物对发现胃型腺癌也有一定意义，约1/2以上的宫颈胃型腺癌患者存在CA199升高，约1/3有血清CA125升高，而CA125的升高多提示存在盆腹腔转移，少数患者血清CEA升高[5]。
而对于高危人群，比如PJ综合征患者，宫颈脱落细胞学检查（TCT/LCT）和核磁共振的联合检查，以及子宫颈活检，必要时行诊断性 LEEP 甚至宫腔镜检查明确诊断，是早期发现和诊断宫颈胃型腺癌的有效方法[2]。
[1] PIROG E C, LLOVERAS B, MOLIJN A, et al. HPV prevalence and genotypes in different histological subtypes of cervical adenocarcinoma, a worldwide analysis of 760 cases [J]. Modern Pathology, 2014, 27(12): 1559-67.
[2] 卢珊珊,沈丹华. 第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类的更新及解读[J]. 中华妇产科杂志,2021,56(8):588-592. DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20210518-00273.
[3] 黄艮平,栗宝华.宫颈腺癌的病因学研究进展[J].国际妇产科学杂志,2019,46(01):104-108.
[4] LU S, SHI J, ZHANG X, et al. Comprehensive genomic profiling and prognostic analysis of cervical gastric-type mucinous adenocarcinoma [J]. Virchows Archiv, 2021, 479(5): 893-903.
[5] Nakamura A，Yamaguchi K，Minamiguchi S，et al. Mucinous adenocarcinoma，gastric type of the uterine cervix：clinical features and HER2 amplification［J］.Med Mol Morphol，2019， 52（1）：52-59
[6] Gupta S，Weiss JM，Axell L，et al.Genetic/Familial High-Risk Assessment：Colorectal，Version 2.2022，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines）［EB/ OL］.［2022-12-07］https：//www. nccn. org/guidelines/nccnguidelines/guidelines-detail?category=2&id=1436
作者介绍：沈方
审核专家：丛青
编辑：李妙然
上海市健康科普专项计划立项项目，项目编号JKKPZX-2022-A13
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