2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读

中华临床感染病杂志、医牛健康资讯网综合整理 2017-09-07 急性/肝功能/衰竭/防治/指南 (1063)

       急性肝衰竭(ALF)通常作为描述患者出现或进展为急性发作的肝功能不全的一种定义。欧洲肝病研究学会(EASL)根据最新的循证医学证据和治疗理念于2017年出版了《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》指南,提出的诊疗建议内容涉及急性肝功能不全的定义、主要临床特点、疾病负担、评估和管理、特殊器官的处理、人工或生物肝脏装置、肝移植以及儿童ALF等。这些建议对我国ALF诊疗观念的更新具有重要的参考和借鉴价值。现将主要诊疗推荐意见及今后相关研究的注意事项介绍并解读如下。


提示:

       本文涵盖ALF的定义及临床特征、欧洲对ALF进行的研究、ALF的病因评估、特殊器官管理、人工和生物人工肝脏装置、肝移植、儿童肝衰竭、结束语等几项内容,此处仅就特殊器官管理进行阐述,感兴趣读者可至中华临床感染病杂志2017年第四期进行阅读。



特殊器官管理



       1.心血管系统管理-推荐意见:


       ● 大多数ALF患者出现血容量减少时需要进行晶体复苏(证据Ⅱ-1级,推荐1级)。

       ● 持续性低血压需要重症监护管理,采用恰当监测技术并掌握血管扩张剂的使用(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 去甲肾上腺素是选择性血管扩张剂(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● 容量负荷过多与不足同样有害(证据Ⅱ-2级,推荐1级)。

       ● 缺氧性肝炎可考虑使用正性肌力剂(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 迄今尚无文献明确定义血压控制指标(证据Ⅲ级,推荐2级)。

       ● 采用氢化可的松治疗不能降低病死率,但能减少对血管加压药的需求(证据Ⅱ-1级,推荐1级)。

       今后的研究方向:研究生物标志物对血容量状态进行准确评估以了解充血与出血;研究微循环状态而非血压作为复苏的终点;适当利用静脉-动脉体外膜氧合治疗ALF和缺氧性肝炎的亚组患者。

评述:

       ALF患者通常表现为容量不足,需要液体复苏,与许多其他低血容量综合征一样,初始液体应选择晶体液。西方国家的研究者认为,去甲肾上腺素可能是增加外周器官灌注,同时引起最低程度心动过速和保护内脏(肝脏)血流量的最好药物,但去甲肾上腺素并非唯一选择,还包括特利加压素、米多君等。有研究发现,对可能存在相对肾上腺功能不全的患者,使用GC可减少去甲肾上腺素剂量,并降低总病死率。同时,在临床应用中,对血压进行评估时还需要考虑患者平时的血压水平。如果高血压患者的既往血压控制不佳,"正常水平"的血压实际上意味着存在低灌注,动脉血压的目标值应当以患者平时血压为准,而不应简单地设定某一个经验数值(如75 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),为此,EASL指南明确提出今后有必要研究微循环状态,而非将血压作为复苏的终点。由于缺血/再灌注损伤是缺氧性肝炎肝脏损伤的主要机制,在临床应用中可考虑使用正性肌力药物以纠正缺血/再灌注损伤,防止缺氧性肝炎的进一步恶化。


       2.呼吸系统管理-推荐意见:


       ● ALF患者应采用标准镇静和肺保护呼吸机技术(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 避免过度兴奋或高碳酸血症(证据Ⅲ级,推荐1级);

       ● 应定期进行胸部物理治疗,同时避免呼吸机相关性肺炎的发生(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       今后的研究方向:应用体外肺支持技术解决高度特异性亚组患者的风险收益。

评述:

       EASL指南明确ALF患者呼吸系统管理的重要性,此类患者肺部感染常见,且治疗困难,这在我国尤其突出。例如,我国肝胆外科公认肺部感染是肝移植的禁忌证,就是基于术中全麻下呼吸机应用极易加重肺部感染。保护气道非常重要,同时应避免呼吸机相关性肺炎的发生,应用体外肺支持技术来解决高度特异性亚组患者的风险收益需要进一步研究。


       3.胃肠道系统管理-推荐意见:


       ● ALF患者可增加静息能量的消耗,因此可采用肠内或肠外营养(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 对于有进展性脑病的患者应避免鼻胃喂养(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● 肠内营养时应注意监测氨的水平(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● 质子泵抑制剂(PPIs)管理应平衡呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 建立肠道喂养时可考虑停止PPIs(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       今后的研究方向:小肠梗阻和功能障碍的生物标记物的研究。

评述:

       ALF患者分解代谢过度,有必要加强肠内或肠外营养支持,但肠内营养时要注意氨的监测,以及通过乳果糖等维持肠道内酸性环境以防止肝性脑病的发生;而PPIs管理可用于预防应激所致的胃酸相关性胃肠道出血,并间接预防呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌感染的风险。


       4.代谢管理-推荐意见:


       ● ALF患者应密切关注ALF患者的生化异常和恢复过程(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● 低血糖症在ALF患者中很常见,且与病死率增加有关,故需予以纠正,并同时避免高血糖症的发生(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 低钠血症患者预后较差,应纠正血钠水平,使其维持在140~150 mmol/L(证据Ⅱ-2级,推荐1级)。

       ● 血清乳酸水平升高是预后不良的标志物,肾脏替代治疗(RRT)可以纠正酸中毒和代谢紊乱(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

评述:

       长期以来,低钠血症-顽固性腹水-急性肾损伤是公认的严重肝病时最常见的并发症,三者均可独立存在,但多数患者仍常见三者相互关联及连续发展。目前认为肝硬化患者血钠浓度与顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病及AKI均相关,同时,低钠血症还是肝移植一个重要的危险因子,与移植后并发症的发生率升高相关,且可影响移植后短期生存率。因此,从源头上控制血钠浓度是预防严重肝病并发症,如肝性脑病、顽固性腹水及AKI等的关键措施。EASL指南亦明确指出血钠浓度应维持在140~150 mmol/L,而非传统的125~130 mmol/L。众所周知,肝脏是利用乳酸的主要器官,对于ALF患者,乳酸升高则提示预后不良,且常伴有缺氧、严重酸中毒等,此时及时采用RRT可以快速纠正酸中毒和代谢紊乱,防止疾病进一步发展,提高存活率。


       5.AKI和RRT-推荐意见:


       ● 早期体外支持(如RRT)应考虑用于持续性高氨血症、控制低钠血症及其他相关代谢异常、流体平衡及体温控制(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● RRT循环的抗凝作用仍然是一个争议问题,如果使用柠檬酸盐,应该密切监测代谢状态(证据Ⅱ-2级,推荐1级)。

       ● 在ALF危重患者中应进行连续性RRT,而不是间歇性血液透析(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       今后的研究方向:进一步研究体外循环抗凝治疗的监测与管理;RRT的适应证;AKI预测和恢复的生物标志物。

评述:

       EASL指南采用AKI来表达肾脏的损伤,而非肝肾综合征(HRS)。事实上,HRS是AKI的一种功能形式,它常发生在早期肝硬化患者身上。AKI与HRS的差异包括:(1)HRS为肝硬化伴腹水,血清肌酐>133 μmol/L(1.5 mg/L),并排除肝病以外因素(利尿剂、休克、肾毒性药物等)的影响;(2)AKI则为血清肌酐突然增加≥26.4 μmol/L(3 mg/L),或增加≥50%(达到基线值的1.5倍),而不用除外其他因素的影响(是否容量反应性),故包含HRS;(3)HRS诊断表面容易,实际上较为困难,这是因为要排除肝外因素并不容易;而AKI诊断不难,但对其处理须区别病因。由此看来,AKI诊断的意义是突出实用性,更有利于肝衰竭肾损伤的早期诊治,从而有效降低病死率。值得注意的是,在需要接受RRT的患者中,通常采取连续性而不是间断的形式,主要原因为连续性RRT可达到更高的新陈代谢水平和血液动力学稳定性。同时,指南明确提出,今后需要进一步研究体外循环抗凝治疗的监测与管理、RRT的适应证及AKI预测和恢复的生物标志物,以期更安全有效地防治AKI。


       6.凝血的监测和管理-推荐意见:


       ● 对于ALF患者,不支持常规使用新鲜冷冻血浆和其他凝血因子,但在特殊情况下(如侵入性ICP监测仪或活动性出血)可使用(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 输血时血红蛋白目标为7 g/dL(证据Ⅱ-2级,推荐1级)。

       ●每日检查应预防静脉血栓的形成(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       今后的研究方向:抗凝治疗在改善微循环和减少肝损伤的作用;凝血障碍和危重ALF患者的护理监测;ALF患者出现血栓并发症的风险和干预措施。

评述:

       严重肝病时,肝脏的合成功能下降,除Ⅷ因子外,凝血、抗凝因子减少,轻微的改变就可以打破凝血平衡,极易发生出血或血栓。对于这类患者,有学者认为,如果没有禁忌证可考虑抗凝治疗。然而,亦有学者认为,即使抗凝治疗预防静脉血栓形成的证据不断增加,仍存在很多问题值得商榷。首先,有研究指出,肝硬化门静脉血栓发生静脉曲张破裂出血的风险是非肝硬化门静脉血栓患者的80~120倍,在这种情况下抗凝治疗是否有效目前尚不能确定,需进一步研究证实。其次,门静脉血流速度降低也是肝硬化门静脉血栓形成的一个重要决定因素,因此提高血流速度是关键。再次,目前抗凝治疗的研究仍较少,且存在以下问题有待明确:(1)根据血栓的分期、程度,其抗凝治疗是否有效?(2)肝功能较差的患者抗凝治疗的安全性和有效性如何?(3)目前的研究均为回顾性研究,尚不能提供静脉血栓抗凝治疗的有力证据,还有待进行广泛的前瞻性随机对照研究;(4)目前关于最佳抗凝药物以及合理治疗方案也无公认的统一标准。因此,在临床上我们应根据患者的肝功能、血栓情况(分期、程度)及出血风险等具体情况决定是否抗凝治疗。然而,我国临床上常见的误区是盲目补充血浆、凝血因子及血小板制剂,从而在原有凝血系统活化的情况下促进和加重血栓形成,对此我们称之为矫枉过正、过犹不及,需要引起重视。


       7.感染-推荐意见:


       ● 预防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌药物尚未显示可以改善ALF的转归(证据Ⅱ-2级,推荐1级)。

       ● 所有ALF患者应定期监测(证据Ⅲ级,推荐1级)

       ● 在出现肝性脑病、临床感染症状或全身炎症反应综合征时,应尽早抗感染治疗(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 对那些多器官功能衰竭需要长期监护的患者,可根据生物标志物水平的变化指导抗真菌治疗(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       今后的研究方向:将反映炎症指标和肝功能的生化指标综合起来研究;鉴别感染与炎症的生物标志物;促进肝脏再生和减少医院脓毒症的免疫调节治疗。

评述:

       感染是ALF患者的常见并发症。最常见的病原体为革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌和链球菌)和革兰阴性菌,30%患者可发生真菌感染,主要是假丝酵母菌属。我国以革兰阴性菌及深部真菌感染常见,后者常因长时间使用广谱抗生素而诱发。如果不预防性应用抗生素,应监控感染(包括胸片和定期痰液、尿液和血液真菌和细菌培养),并适当放宽抗细菌或抗真菌治疗的指征。对于今后ALF患者并发感染的研究方向,指南亦明确提出要进一步加强对炎症标志物与肝功能标志物相结合的研究,鉴别感染与炎症的生物标志物及促进肝脏再生的治疗和减少医院脓毒症的免疫调节治疗。


       8.颅内高压的管理-推荐意见:


       ● 对于低度脑病的ALF患者,应经常评估患者恶化的迹象(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● 在Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病患者中,应进行气管插管以提供安全环境并预防误吸所致感染,另外,要定期监测反映颅内高压的指标(证据Ⅲ级,推荐1级)。

       ● 经颅多普勒是一种有效的非侵入性监测工具(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 基于下列一个以上变量的存在,包括进展到Ⅲ级或Ⅳ级脑病、接受气管插管和机械通气、且被认为是颅内高压(ICH)高危人群应考虑接受有创颅内压监测:(1)存在超急性和急性表现的年轻患者;(2)初始干预措施治疗后(RRT和补液),血氨水平并未降低且超过150~200 mol/L;(3)肾功能受损的患者;(4)接受升压药物支持治疗(>0.1 lg·kg-1·min-1)的患者(证据Ⅱ-3级,推荐1级)。

       ● 短期过度换气所致颅内压激增可考虑使用甘露醇或高渗盐水(同时监测颈静脉氧饱和度以防止过度换气和脑缺氧的风险)。亚低温和吲哚美辛可考虑在难以控制的颅内高压中应用,而后者仅在脑充血的情况下应用(证据Ⅱ-2级,推荐1级)。

       今后的研究方向:对于颅内压非侵入性准确评估尚需进一步验证;进一步探讨炎症与脑刺激征之间的关系及大脑炎症的治疗。

评述:

       已有研究证明,侵入性颅内压监测并不能改善ALF住院患者的生存率,而经常性的神经学检查(包括瞳孔)和经颅多普勒探查是监测脑水肿和颅内压征兆的简单易行操作方法。对于颅内高压ALF患者,通过静脉内推注高渗盐水或甘露醇治疗持续增加的颅内压,而亚低温疗法也可在持续升高的颅内压病例中使用。值得注意的是,临床上常见因输入高钠液体所致桥脑中央髓鞘溶解症,故在临床实际应用中应保持警惕。当存在脑充血时,使用静脉内推注吲哚美辛的做法在我国临床应用不多,还需要进一步临床证实。对于颅内压非侵入性准确评估需要进一步验证,同时需要进一步探讨研究炎症与脑膜刺激征之间的关系及大脑炎症的治疗,这在指南亦明确指出。

循证来源:《中华临床感染病杂志》 :2017年EASL临床实践指南《急性(暴发性)肝功能衰竭的管理》解读 http://www.zhgrb.com/CN115673201704/1001759.htm